#F016 Traitement préventif des broncholites des nourrissons

De quoi parle-t-on ?

Des traitements préventifs des bronchiolites à Virus Respiratoire Syncytial (VRS) chez les nouveau-nés et nourrissons.

Pourquoi a-t-on choisi d’en parler ?

Chaque hiver, en France, la bronchiolite touche près de 30% des nourrissons de moins de deux ans, et 2 à 3% des nourrissons de moins de 1 an sont hospitalisés chaque année mais la mortalité reste rare, estimée à moins de 1% en France (1). En 2022, une épidémie de bronchiolite particulièrement intense avait entraîné des tensions dans les services pédiatriques (2) avec des transferts dans les hôpitaux d’autres régions pour permettre leur prise en charge des nourrissons (3). .
A l’heure actuelle, les principales mesures de prévention de l’infection à VRS reposent sur des mesures d’hygiènes simples. Pour les nourrissons à risque de forme sévère d’infection VRS, l’administration d’un anticorps monoclonal (palivizumab) est recommandée depuis août 1999 mais son administration est contraignante avec une injection intramusculaire par mois.
Un nouvel anticorps monoclonal, le Nirsévimab, a été autorisé pour la mise sur le marché dans la prévention des infections graves à VRS chez les nourrissons de moins de 1 an au cours de leur première saison de circulation du VRS (4,5). Il est disponible depuis le 15 septembre en France (6). Le nirsevimab est un anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant spécifiquement le VRS (immunisation passive) avec une action prolongée, ce qui permet de protéger les nourrissons pendant toute une saison du VRS avec 1 seule injection intramusculaire.
Dans les essais cliniques évaluant l’efficacité du nirsevimab versus placebo chez des nourrisson en bonne santé (1 essai chez les nourrissons nés à terme ou  prématurés tardifs et 1 essai chez les nourrissons grands prématurés), l’administration de nirsévimab a permis une réduction du risque relatif d’infections à VRS nécessitant une prise en charge médicale dans les 150 jours suivant l’injection, de plus de 70% dans les 150 jours après l’injection (7–9). Une réduction significative du risque relatif d’hospitalisation de 78,4 % (51,9 % à 90,3 %) est démontrée chez les nourrissons grands prématurés (7). Dans ces essais, la tolérance a été similaire dans les deux groupes de nourrissons (nirsévimab et placebo) avec des événements bénins.
L’arrivée à partir de 2024 d’un vaccin pour les femmes enceintes pouvant protéger les nourrissons de moins de 6 mois amènera à réexaminer les stratégies de prévention des bronchiolites à VRS.

L’avis de la SFPT :

La SFPT se positionne en faveur de l’utilisation du Nirsévimab pour l'immunisation passive de tous les nourrissons de moins d’un an rentrant dans leur première saison de circulation du VRS (nés après le 6 février 2023) et en priorité, ceux âgés de moins de 6 mois au début de la saison VRS (qui débute généralement en octobre), en prévention des infections sévères à VRS pour l’hiver 2023-2024.
Cette immunisation ne dispense pas de la pratique de mesures barrières en période épidémique.
La SFPT recommande la conduite d’études évaluant l’effectivité en vie réelle du Nirsévimab dans la prévention des infections graves à VRS et notamment du risque d’hospitalisation et la surveillance de l’émergence de variants.

Pour approfondir :

L’infection à VRS du nourrisson :

La bronchiolite est la principale manifestation clinique de l’infection à VRS chez le nourrisson. Il s’agit d’une infection virale des voies respiratoires basses. Le VRS est hautement contagieux, et responsable de l’épidémie de bronchiolite qui concerne chaque année près de 30% des nourrissons de moins de 2 ans (1). Si l’évolution de la bronchiolite à VRS est le plus souvent spontanément favorable, elle est responsable de l’hospitalisation de 2 à 3% des nourrissons de moins de 1 an, y compris ceux qui sont par ailleurs en bonne santé.
Les facteurs de risque d’infection grave à VRS sont l’âge du nourrisson (en particulier avant 2-3 mois du fait du risque d’apnée), la naissance prématurée, et les maladies pulmonaires ou cardiaques.
Pour limiter la circulation du VRS, et protéger les enfants en bas âge, il est possible et nécessaire d’adopter des gestes barrières. Ces mesures restent importantes même après un traitement d’immunisation, afin de limiter au maximum le risque de transmission du VRS, et également prévenir les autres infections virales, dont la COVID-19 qui peut également mener à l’hospitalisation des nourrissons.
Les mesures barrières, telles que recommandées par le Conseil national des professionnels de pédiatrie (CNPP) (10),  sont résumées dans le tableau 1.
Dans les premiers mois de vie, le système immunitaire des nourrissons ne produit pas suffisamment d’anticorps pour les protéger, et les nourrissons sont dépendants des anticorps transmis par leur mère en fin de grossesse et via l’allaitement maternel, ce qui pourra être mis à profit par la vaccination des femmes enceintes avec un vaccin disponible à partir de 2024.

 Tableau 1. Recommandation de la Conseil National des Professionnels de Pédiatrie (CNPP) concernant les gestes simples à adopter pour protéger les nourrissons en période d’épidémie virale (10)

Les anticorps monoclonaux Nirsevimab et Palivizumab :

 Un anticorps monoclonal, le Palivizumab (Synagis ®), est disponible depuis 1999 dans la prévention des formes graves des infections à VRS. Ce médicament, dont l’injection mensuelle est contraignante (une injection intramusculaire mensuelle pour un total de 5 injections par saison VRS), n’est pas adapté à la prévention des infections à VRS pour l’ensemble des nourrissons par ailleurs en bonne santé. Il était jusqu’ici uniquement réservé aux nourrissons à haut risque d’infection grave à VRS (11).
Récemment, le Nirsévimab (Beyfortus ®) a été approuvé pour la prévention des infections graves à VRS pour tous les nouveau-nés et nourrissons de moins d’un an entrant dans leur première épidémie de VRS (4).
Le Nirsévimab a été évalué dans trois études publiées (7–9), dans une méta-analyse (12) et une étude en cours, HARMONIE, non publiée à ce jour, mais dont l’analyse intermédiaire a pu être évaluée par la Commission de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) (5).
Le critère de jugement principal de ces études était le nombre de bronchiolites à VRS nécessitant un recours médical dans les 150 jours après injection.
Dans la population des nourrissons nés grands prématurés, les recours médicaux pour bronchiolite à VRS ont concerné 9,5% des nourrissons traités par placebo contre 2,6% des nourrissons traités par Nirsévimab, soit une diminution de 70,1% (Intervalle de confiance : 52,3% – 81,2%) (7).
Dans la population des nourrissons nés à terme et  prématurés tardifs, ces recours médicaux diminuent similairement de 74,5% (IC : 49,6% - 87,1%), passant de 5,0% à 1,2% des nourrissons (8).
Le critère de jugement secondaire, analysé de manière hiérarchique et avec correction du risque alpha (une méthodologie robuste), est le nombre d’hospitalisations liées à une bronchiolite à VRS. Chez les nourrissons nés grands prématurés, ce nombre a significativement diminué de 78,4% (IC : 51,9% - 90,3%), passant de 4,1% des nourrissons traités par un placebo à 0,8% des nourrissons traités par Nirsévimab (7). Chez les nourrissons nés à terme et prématurés tardifs, on observe une tendance similaire mais non statistiquement significative avec une réduction des hospitalisations liées au VRS de 62,1% (CI: −8,6% à 86,8%), qui ont concernés 1,6% des nourrissons traités par un placebo contre 0,6% des nourrissons traités par Nirsévimab (8).
L’analyse groupée des résultats deux premières études (12) retrouve une incidence d’hospitalisation pour des infections respiratoires à VRS significativement plus basse pour les nourrissons ayant reçu du Nirsévimab (9/1564 soit 0,6%) par rapport à ceux ayant reçu un placebo (21/786, soit 2,7%), soit une réduction relative du risque d’hospitalisation de 77,3% (IC : 50,3% - 89,7%). Cependant, il convient de noter que cette méta-analyse est hétérogène, à cause notamment de la différence de risque d’hospitalisation des nourrissons nés prématurés par rapport à ceux nés à terme.

L’essai clinique contrôlé randomisé HARMONIE (13) réalisé en ouvert, dont les résultats n’ont pas encore fait l’objet d’une publication mais qui ont pu être analysé par la Commission de Transparence de la HAS (5) a inclus 8058 nourrissons, dont 85,2% de nourrissons nés à terme. Le critère de jugement principal était l’incidence d’hospitalisations liées à une bronchiolite à VRS. Cette étude met en évidence une incidence plus faible dans le groupe Nirsévimab (0,3%) par rapport au groupe contrôle sans traitement (1,5%), soit une réduction significative de 83,2%  (IC : 67,8% - 92,0 %) des hospitalisations liées aux VRS.
Le critère de jugement secondaire, analysé avec contrôle du risque alpha, l’incidence des infections très graves à VRS, c’est-à-dire nécessitant l’administration d’oxygène, est également significativement diminuée de 75,7 % (IC : 32,8% - 92,9%) passant de 0,49% dans le groupe contrôle à 0,12% dans le groupe Nirsévimab.
La publication des résultats définitifs de l’essai HARMONIE est attendue après la fin de la période de suivi d’un an du dernier patient inclus, en février 2024.
Au-delà du bénéfice individuel apporté par ces traitements, une diminution de l’ordre de 75% des hospitalisations liées au VRS présente un intérêt collectif de santé publique majeur. Cela permettrait de faire face aux épidémies hivernales dans des conditions de soins adaptées, pour que la prise en soin de chaque nourrisson soit optimale, et éviter les transferts extra-régionaux.
Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions au point d’injection, de la fièvre, ou une éruption cutanée dans les jours qui suivent l’injection. Ces événements indésirables sont d’intensité légère à modérée.
Une des limites de l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour l’immunisation passive contre le VRS est le risque de sélection de variants résistants. Ce risque a été démontré in vitro pour le Nirsévimab (4), et il a été mis en évidence des variants partiellement résistants chez 2 nourrissons sur 994 traités par Nirsévimab dans l’essai de phase IIb (aucun n’a été détecté dans les autres essais).
A terme, l’utilisation prolongée (sur plusieurs saisons) et généralisée d’anticorps monoclonaux risque de sélectionner les variants qui y sont résistants. Ce risque est moins important avec la vaccination.

La vaccination de la femme enceinte

La stratégie d’immunisation du nourrisson par vaccination de la femme enceinte n’est pas nouvelle. A l’heure actuelle, il est déjà recommandé aux femmes enceintes de se faire vacciner contre la coqueluche, la grippe saisonnière et la COVID-19 (14).
Ces vaccinations ont prouvé leur sécurité durant la grossesse, et permettent de protéger à la fois la femme enceinte contre ces maladies qui peuvent avoir une gravité particulière durant la grossesse (pour la femme et pour la grossesse en cours), et le nourrisson contre les infections précoces par le transfert d’anticorps maternel en fin de grossesse et durant l’allaitement. Pour en savoir plus sur la vaccination contre la COVID-19 durant la grossesse, vous pouvez retrouver notre Pharmacofact à ce sujet.
Cet été, un nouveau vaccin contre le VRS, RSVPreF (Abrysvo ®), a reçu un avis favorable de l’European Medicines Agency (EMA) pour une commercialisation en Europe mais ne sera pas disponible avant l’année 2024 (15). Ce vaccin est destiné à la prévention des formes graves d’infection à VRS, d’une part pour les femmes enceintes pour la protection des enfants à naître, et d’autre part pour les personnes âgées de plus de soixante ans. Il s’agit d’un vaccin contenant une glycoprotéine de pré-fusion stabilisée (RSVPreF). Ce vaccin bivalent couvre les sérotypes A et B du VRS. Il ne contient pas de virus vivant.
Chez la femme enceinte, ce vaccin a été évalué dans une étude de phase III publiée en avril 2023 par Kampmann et al. (16). Cette étude a inclus 7392 femmes enceintes, qui ont reçu soit le vaccin RSVPreF soit un placebo. Ces femmes ont ensuite été suivies au long de leur grossesse, et les nourrissons nés de ces grossesses ont été suivis jusqu’à l’âge d’un an.
Les deux co-critères de jugement principaux, analysés avec contrôle du risque alpha, sont le nombre de cas de bronchiolite à VRS nécessitant une prise en charge médicale, et le nombre de cas de bronchiolite sévères à VRS (définies par des signes de détresse respiratoire ou la nécessité d’administrer de l’oxygène).
L’étude met en évidence, pour les nourrissons de mères vaccinées par rapport aux nourrissons de mères ayant reçu un placebo, une réduction de ces infections sévères de 69,4% (IC : 44,3% – 84,1%) dans les 6 premiers mois de vie. Cette réduction est maximale dans 3 premiers mois de vie, période durant laquelle le nourrisson est le plus vulnérable, elle atteint alors 81,8% (IC : 40,6% – 96,3%). La réduction des épisodes non sévères est moins importante à 51,3% (IC : 29,4% – 66,8%) mais reste statistiquement significative.
Le profil de sécurité de ce vaccin administré aux femmes enceintes est très rassurant. Dans cette étude, comme dans l’étude de phase II qui l’avait précédée (17), la fréquence survenue d’évènements indésirables chez la femme enceinte est équivalente entre les deux groupes de traitement en dehors d’une réaction locale au point d’injection (douleur, rougeur, etc.) survenant chez 41% des femmes dans le bras RSVPreF contre 10% des femmes dans le bras placébo. Ces réactions locales sont toujours d’évolution favorable.
En particulier, il n’y a pas de différence concernant la pré-éclampsie, les accouchements prématurés, les retards de développement et les malformations congénitales. Les nourrissons nés de ces grossesses avaient eux aussi un profil de sécurité similaire, que leur mère ait reçu le vaccin ou un placébo.
Comme pour tous les médicaments, la sécurité de ce vaccin continuera à être évaluée après sa commercialisation par les Centres régionaux de pharmacovigilance.
Aucune donnée ne permet actuellement de comparer une stratégie de vaccination de la femme enceinte par rapport à une stratégie d’immunisation passive par anticorps monoclonal.
Cependant, étant donné le risque supérieur de sélection de variants résistants avec les anticorps monoclonaux, ainsi que leur coût supérieur, la SFPT propose de positionner en première intention la vaccination des femmes enceintes dans la stratégie de prévention des infections graves à VRS, après la mise à disposition du vaccin RSVPreF. L’utilisation du Nirsévimab sera alors principalement indiquée pour l’immunisation passive des nourrissons dont les mères n’ont pas été vaccinées, ainsi que pour les nourrissons à risque d’infection grave, âgés de plus de 6 mois.

Perspectives de la vaccination contre le VRS

A l’heure actuelle, il n’existe pas de vaccin destiné à être administré aux nourrissons en prévention des formes graves. La vaccination des nourrissons contre le VRS est limitée par l’immaturité du système immunitaire, et les vaccins administrés aux nourrissons n’ont pas fait preuve d’efficacité.
Plusieurs vaccins sont en cours de développement dans une population pédiatrique, mais ciblent principalement les nourrissons de plus de 6 mois.  Parmi les vaccins en développement actuellement en phase II, on compte 3 vaccins vivants atténués, 1 vaccin à vecteur viral et un vaccin protéique (18). Concernant les vaccins à ARN messager, dont l’utilité a été mise en évidence avec la COVID-19, un vaccin de ce type est en cours de développement, en phase I chez le nourrisson mais en phase III chez le sujet âgé.
A l’avenir, ces vaccins pourraient être un outil intéressant pour couvrir la période entre 6 mois et 2 ans, à distance de la protection maternelle, mais encore dans une période à risque d’hospitalisation.
Enfin, même si nous avons choisi ici de ne parler des infections à VRS que chez le nourrisson, il semble important de rappeler que le VRS peut également présenter des formes graves chez le sujet âgé, en particulier ceux avec des comorbidités cardiaques ou pulmonaires (19). Le vaccin RSVPreF a également été évalué dans cette population (20), montrant une diminution des infections symptomatiques à VRS de 80,0% (CI : 52,2% - 92,9%). Il pourra prochainement faire partie de l’arsenal de prévention des infections respiratoires du sujet âgé fragile, au même titre que la vaccination contre la grippe et contre la COVID-19.

Abréviations :

CNPP : conseil national des professionnels de pédiatrie
EMA : European Medicines Agency
HAS : Haute Autorité de Santé
SFPT : Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
VRS : Virus Respiratoire Syncytial

Bibliographie :

 1.    Santé Publique France. Bronchiolite [Internet]. [cité 6 sept 2023]. Disponible sur: https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et-infections-respiratoires/bronchiolite 
2.    Herrera Y, AFP. Libération. [cité 5 sept 2023]. Bronchiolite : les enfants continuent d’affluer dans les urgences pédiatriques. Disponible sur: https://www.liberation.fr/societe/sante/bronchiolite-les-enfants-continuent-daffluer-dans-les-urgences-pediatriques-20221123_HDHJ75EWGNFE7FBN3H7PDFSJHY/ 
3.    AFP  avec. Ouest-France.fr. 2022 [cité 5 sept 2023]. En Ile-de-France, déjà 28 transferts en réanimation pédiatrique vers d’autres régions. Disponible sur: https://www.ouest-france.fr/sante/hopital/en-ile-de-france-deja-28-transferts-en-reanimation-pediatrique-vers-d-autres-regions-382b8632-5941-11ed-a722-27cc128a3cb2 
4.    European Medicines Agency. Résumé des Caractéristiques du Produit - Beyfortus (Nirsévimab) [Internet]. [cité 4 sept 2023]. Disponible sur: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/beyfortus-epar-product-information_fr.pdf 
5.    Haute Autorité de Santé, Commission de Transparence. Haute Autorité de Santé. [cité 5 sept 2023]. BEYFORTUS (nirsévimab) - Virus respiratoire syncytial. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3456503/fr/beyfortus-nirsevimab-virus-respiratoire-syncytial 
6.    Béchet S. Infovac France. 2023 [cité 5 sept 2023]. Bulletin n°8 Août - Spécial Nirsevimab et Beyfortus. Disponible sur: https://www.infovac.fr/actualites/bulletin-n-8-aout-special-nirsevimab-et-beyfortus 
7.    Griffin MP, Yuan Y, Takas T, et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants. N Engl J Med. 30 juill 2020;383(5):415‑25.
8.    Hammitt LL, Dagan R, Yuan Y, et al. Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants. N Engl J Med. 3 mars 2022;386(9):837‑46.
9.  Domachowske J, Madhi SA, Simões EAF, et al. Safety of Nirsevimab for RSV in Infants with Heart or Lung Disease or Prematurity. N Engl J Med. 3 mars 2022;386(9):892‑4.
10.  Conseil National des Professionnels de Pédiatrie. Stratégie de prévention des bronchiolites à VRS des nourrissons [Internet]. 2023 [cité 6 sept 2023]. Disponible sur: https://sante.gouv.fr/IMG/pdf/reco_cnp_pediatrie_210823.pdf 
11.  European Medicines Agency. Résumé des Caractéristiques du Produit - Synagis (Palivizumab) [Internet]. [cité 4 sept 2023]. Disponible sur: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/synagis-epar-product-information_fr.pdf 
12.  Simões EAF, Madhi SA, Muller WJ, et al. Efficacy of nirsevimab against respiratory syncytial virus lower respiratory tract infections in preterm and term infants, and pharmacokinetic extrapolation to infants with congenital heart disease and chronic lung disease: a pooled analysis of randomised controlled trials. Lancet Child Adolesc Health. mars 2023;7(3):180‑9.
13.  Clinicaltrials.gov. A Phase IIIb Randomized Open-label Study of Nirsevimab (Versus no Intervention) in Preventing Hospitalizations Due to Respiratory Syncytial Virus in Infants (HARMONIE) [Internet]. clinicaltrials.gov; 2023 août [cité 11 sept 2023]. Report No.: NCT05437510. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05437510 
14.  Haute Autorité de Santé. Haute Autorité de Santé. [cité 12 sept 2023]. Recommandation vaccinale contre la coqueluche chez la femme enceinte. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3084228/fr/recommandation-vaccinale-contre-la-coqueluche-chez-la-femme-enceinte 
15.  Haute Autorité de Santé. Note de Cadrage - Recommandation vaccinale contre les infections à VRS chez les femmes enceintes. 7 sept 2023; Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2023-09/note_de_cadrage_recommandation_vaccinale_contre_les_infections_a_vrs_chez_les_femmes_enceintes.pdf 
16.  Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, et al. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. N Engl J Med. 20 avr 2023;388(16):1451‑64.
17.  Simões EAF, Center KJ, Tita ATN, et al. Prefusion F Protein–Based Respiratory Syncytial Virus Immunization in Pregnancy. N Engl J Med. 28 avr 2022;386(17):1615‑26.
18.  Mazur NI, Terstappen J, Baral R, et al. Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 1 janv 2023;23(1):e2‑21.
19.  Prasad N, Walker T, Waite B, et al. Respiratory Syncytial Virus-Associated Hospitalizations Among Adults With Chronic Medical Conditions. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am [Internet]. 7 janv 2021 [cité 12 sept 2023];73(1). Disponible sur: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32531019/ 
20.  Walsh EE, Pérez Marc G, Zareba AM, et al. Efficacy and Safety of a Bivalent RSV Prefusion F Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 20 avr 2023;388(16):1465‑77.