2 Pourquoi une action sur le critère intermédiaire peut ne pas apporter de bénéfice clinique
3 Méthode de validation des surrogates
4 Limites des études de validation de surrogate [new]
5 Extrapolabilité/transposabilité
La valeur de surrogacy est le plus souvent établie à partir d’essais de molécules de la même classe, ayant le même mécanisme d’action. La question qui se pose alors est celle de l’extrapolabilité de cette relation à une nouvelle classe, à un nouveau mécanisme d’action. En effet, le but du surrogate est d’éviter, pour les nouvelles molécules ayant un nouveau mécanisme d’action, de devoir faire des essais de morbi-mortalité long et demandant des effectifs importants. La question de l’universalité de la relation de surrogacy, quels que soient les mécanismes d’action, les profils de sécurité des molécules devient donc primordiale. Or de nombreux arguments théoriques et des exemples passés réfutent cette possibilité (cf. section 2).
En complément d’une validation statistique satisfaisante, sans biais, montrant une forte corrélation des effets sur le critère intermédiaire avec ceux sur le critère clinique, il est impératif de justifier la transposabilité de la relation de surrogacy identifiée. Pour cela il faudra justifier que :
La question de la transposabilité se pose aussi lorsqu’une éventuelle relation de surrogacy est utilisée pour justifier le traitement d’une autre population que celles étudiées dans les essais précédents. Par exemple pour justifier l’utilisation de statine chez des sujets réellement âgés en se basant sur la corrélation des effets obtenus dans les essais des statines qui ont inclus des sujets plutôt jeunes. Dans cet exemple rien ne garantit que l’on retrouvera la réduction de mortalité totale par exemple, tout simplement en raison des risques compétitifs du risque de décès de cause cardiovasculaire, risques compétitifs très forts chez la personne âgée.
