Comparaisons à un groupe contrôle externe

Un groupe contrôle externe est le groupe contrôle d’une comparaison de traitements, mais dont les patients ne sont pas recrutés dans la même étude que les patients recevant le traitement étudié (groupe expérimental).

Il s’agit par exemple de la comparaison d’un groupe traité issu de l’étude monobras d’un nouveau traitement avec un groupe contrôle issu d’un registre ou d’une cohorte historique.

Dans un essai contrôlé randomisé, le groupe contrôle est produit par l’essai lui-même. Il s’agit d’un groupe contrôle interne (même si ce terme n’est jamais utilisé). Un groupe contrôle externe provient quant à lui d’une autre dynamique de recrutement ou d’identification de patients, par exemple une source de données de vraie vie. Dans les deux cas, la comparaison sera la même (nouveau traitement N versus traitement contrôle C), mais la nature externe du groupe contrôle soulève une série de problématiques méthodologiques spécifiques, inexistantes dans les essais comparatifs randomisés.

Figure 1 – Illustration graphique d’une comparaison à groupe contrôle externe, comparée à une étude comparative (expérimentale ou observationnelle).

Les études de comparaison externe soulèvent de nombreuses problématiques méthodologiques limitant fortement la fiabilité de leurs résultats et qui est très difficile à solutionner (cf. section 5). La méthodologie des essais randomisés de confirmation pivot a été élaborée pour proposer une démarche d’évaluation des traitements ne présentant pas ces problématiques et permettant d’assurer la nature causale/la fiabilité des résultats produits.

Pour ICH E10 [1] “ An externally controlled trial compares a group of subjects receiving the test treatment with a group of patients external to the study, rather than to an internal control group consisting of patients from the same population assigned to a different treatment. The external control can be a group of patients treated at an earlier time (historical control) or a group of patients treated during the same time period but in another setting [contemporaneous external control]. ”

La terminologie n’est pas encore fixée [2] et ce type de comparaison peut aussi être appelée « comparaison indirecte » (par opposition aux comparaisons directes qui sont effectuées directement au sein d’une même étude, avec un groupe contrôle interne) et plus précisément comparaison indirecte non ancrée ». Le terme comparaison indirecte est aussi utilisé pour désigner des approches diverses et variées (comme les comparaisons indirectes ancrées réalisées à partir des résultats de deux essais randomisés ayant le même traitement contrôle). Au sein de toutes les techniques de comparaison indirecte, les comparaisons utilisant un groupe contrôlent externe se distingue, car elles reposent sur les données individuelles pour les groupes (contrairement par exemple aux MAIC qui utilisent seulement une publication pour le groupe contrôle).

Le terme « groupe contrôle synthétique » est parfois utilisé pour désigner les groupes contrôle externe note n° 2 . Cette terminologie est ambiguë, car ce terme désigne depuis longtemps une méthode différente d’analyse des études observationnelles (particulièrement utilisée en sciences sociales et économiques) note n° 3 . Cette appellation est donc à proscrire pour éviter toute confusion.

De plus ce terme est aussi utilisé pour désigner des données artificielles, simulées soit à partir de processus (modèle in silico par exemple) soit à partir d’autres données (génération par IA de données synthétiques) [3] .

Le groupe contrôle externe est souvent constitué avec des données observationnelles, dites de « vraie vie » et cette approche est souvent intégrée aux approches dites de « Real World Evidence » (RWE) [4] . De plus, les comparaisons externes engendrent les mêmes problématiques statistiques (biais de confusion) que les études observationnelles et doivent faire appel aux mêmes techniques statistiques pour contrôler ce biais (ajustement, score de propension, etc.).

Le design des études de comparaison à un groupe contrôle externe est celui des études de cohortes (appelés aussi étude exposés/non-exposés).

De façon constante, le traitement étudié a fait l’objet d’une étude expérimentale (interventionnelle) prospective. Autrement si les données concernant le nouveau traitement proviennent aussi de données observationnelles, il ne s’agit plus d’une comparaison à un groupe contrôle externe, mais d’une étude observationnelle, de pharmacoépidémiologie par exemple.

Synonymes – Du fait de la relative nouveauté du concept, la terminologie n’est pas encore fixée et de nombreux vocables différents sont employés pour désigner ces études : comparaison indirecte à un groupe contrôle externe, étude comparative à groupe contrôle externe (externally controlled study ), bras contrôle externe (external control arm ECA) et parfois les termes de groupe contrôle historique, groupe groupe contrôle synthétique [5] , de jumeaux numériques recouvrent aussi ces groupes contrôles externes.

Données artificielles

Il est parfois proposé de ne pas recourir à des patients pour constituer une base de comparaisons et d’utiliser des données artificielles (issues de jumeaux numériques , de prédictions d’IA , etc.) ou obtenues par simulation (à partir de modèles mécanistiques in-silico par exemple). Ces approches sont encore strictement du champ de la recherche et ne sont pas envisageables en routine pour produire des résultats destinés à faire changer les pratiques.

Externally controlled trial

Il existe aussi des études « externally controlled trial » qui sont des comparaisons à des groupes contrôles externes où la comparaison externe est prévue d'emblée dans le protocole de l’étude expérimentale du nouveau traitement [6] [7] .

Cette approche est mentionnée depuis longue date par l’ICH (ICH E10) [1] et a fait l’objet d’un guide FDA spécifique [6] .

De ce fait il ne s’agit plus d’une étude non comparative pour le nouveau traitement étant donné que cette comparaison est prévue dès la construction de cette partie de l’étude, mais d'une réelle étude comparative où les patients contrôles ne seront pas recrutés et observés par l’étude elle-même. Ce design permet de solutionner plusieurs problématiques méthodologiques des comparaisons externes (cf. section 5 ).

[2] https://servier.com/newsroom/bras-controle-synthetiques-revolutionner-essais-cliniques/, https://www.parissaclaycancercluster.org/post/focus-sur-les-bras-synth%C3%A9tiques-contr%C3%B4les-dans-les-essais-cliniques-en-oncologie

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Synthetic_control_method