Dossier 25 - L’évaluation de la médecine personnalisée

1 Introduction

1.1 Différentes approches de « personnalisation » des traitements

1.2 Le risque de la personnalisation

1.3 L’hétérogénéité des effets traitements

2 Les concepts

3 Les thérapeutiques ciblées

4 L’évaluation des marqueurs prédictifs

5 La personnalisation sur le risque de base

6 Approches prédictives de l’hétérogénéité des effets traitements (heterogeneity of treatment effects , HTE)

7 L’évaluation de l’utilité clinique par les essais de stratégie

Références

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Sommaire > Dossier 25 - L’évaluation de la médecine personnalisée > 1.1 Différentes approches de « personnalisation » des traitements

1.1 Différentes approches de « personnalisation » des traitements

La « personnalisation » des traitements peut s’envisager de différentes façons.

• L’utilisation de médicaments dits « ciblés » (cf. section 3), qui ont une affinité supérieure pour une cible spécifique, par exemple un variant génétique d’une protéine d’une voie de signalisation surexprimé dans une maladie. Ce variant n’est présent que chez certains patients atteints de la maladie et il est considéré, plus ou moins, comme contribuant à sa physiopathologie (mutation « driver » en oncologie par exemple). Lorsque cette cible particulière n’est pas présente, il n’est pas attendu d’effet pharmacodynamique du traitement, donc de bénéfice clinique. L’utilisation de ces traitements nécessite le typage des patients à l’aide d’un test compagnon, permettant de déterminer s’ils sont porteurs de la variante ciblée par le traitement. La forme ultime des thérapies ciblées est représentée par les vaccins thérapeutiques spécifiquement adaptés à un patient donné [13] .
• La personnalisation basée sur le risque de base ou le pronostic des patients [14] (cf. section 5). L’idée est d’éviter de traiter des patients qui sont à très faible risque de présenter l’évènement que le traitement cherche à prévenir. Par exemple, dans le cancer du sein précoce, la fréquence de la récidive à distance est assez faible et l’on pressent que certains patients ne récidiveront pas. Dans ce cas, l’administration d’un traitement adjuvant est inutile (bénéfice attendu faible) et sa balance bénéfice risque peut donc être défavorable compte-tenu de la toxicité de ces traitements (chimiothérapie). La personnalisation repose dans ce cas de figure sur l’identification de facteurs pronostiques (« prédictifs » de la survenue des évènements) et non pas de facteurs prédictifs de l’efficacité ou du risque du traitement.
• La personnalisation basée sur les facteurs prédictifs du bénéfice du traitement (cf. section 4). Les facteurs prédictifs validés permettraient d’identifier des patients qui ne tireront pas de bénéfice du traitement soit en raison d’un manque d’efficacité du traitement chez eux ou d’un risque d’effet indésirable augmenté. Par rapport aux traitements ciblés, ces facteurs prédictifs ne sont pas directement liés à la cible du traitement et ne sont donc pas évidents à priori. Ils sont souvent recherchés, mais pas toujours, après la réalisation des essais pivots des traitements.
• La personnalisation à l’aide d’ outils de prédiction de l’effet du traitement à partir des caractéristiques du patient, outils élaborés à partir d’une modélisation de l’hétérogénéité de l’effet traitement réalisée à l’aide de techniques classiques de statistique ou par intelligence artificielle (machine learning) (section 4.3). De façon connexe, ces outils sont aussi envisageables pour l’enrichissement d’essais n’incluant que des patients potentiellement répondeurs, sélectionnés à l’aide d’un outil prédictif (cf. section 5).
• Apparaissent aussi de vrais traitements personnalisés, confectionnés sur mesure pour chaque patient, comme les vaccins à ARMm encodant pour des néo-antigènes spécifiques des tumeurs des patients. Une approche de ce type (mRNA-4157/V940) dans le mélanome à haut risque de récidive a montré une amélioration de la RFS dans l’essai randomisé KEYNOTE-942 (NCT03897881) note n° 2 .

Compte tenu des enjeux (cf. section suivante), l’évaluation de l’utilité clinique est un prérequis fondamental à l’utilisation en pratique de ces approches de personnalisation. Pour les thérapies ciblées, cette utilité est démontrée directement dans leurs essais thérapeutiques pivots. Pour les autres approches, elle doit être démontrée à l’aide d’essais de stratégie (cf. section 6.5)

Typologie des approches de personnalisation des traitements

>1) Thérapies « ciblées » >2) Personnalisation en fonction de la réponse au traitement Recherche de marqueurs prédictifs de la réponse Approche « treatment only » (impropre, correspond à du pronostic sous traitement) ) Recherche par des analyses en sous-groupes d’essais randomisés Analyse en sous-groupe exploratoire Analyse en sous-groupe de confirmation (prévue a priori et intégré au plan de contrôle du risque alpha global) i) Essai randomisé avec un design d’interaction Modélisation/prédiction de l’effet traitement (cATE, Conditionnal Average Treatment Effect, méthodes statistiques conventionnelles ou IA) Modélisation du critère de jugement (l’effet traitement est une covariable comme les autres, l’effet du traitement est ensuite déduit de la prédiction du critère de jugement avec et sans traitement) ) Modélisation de l’effet traitement (en intégrant dans le modèle les modificateurs d’effet en termes d’interaction) Personnalisation en fonction du risque de base (nécessite un outil prédictif du risque construit soit par des méthodes statistiques conventionnelles soit par IA)

Type de personnalisation	Principe	Méthodologie	Exemple
Thérapie ciblée	Par conception, le médicament vise une cible moléculaire présente chez certains patients uniquement (par exemple une forme mutée d’une protéine d’une voie de signalisation).	Évaluation du bénéfice dans un essai randomisé ciblé d’emblée, n’incluant que des patients porteurs de la cible	Crizotinib pour les cancers du poumon non à petites cellules ALK+
En fonction de la réponse au traitement	Repose sur un marqueur prédictif permettant de déterminer les patients répondeurs ou non répondeurs au traitement (ou à risques d’effets indésirables)	Analyse en sous-groupe de confirmation prévue a priori dans un essai randomisé évaluant le bénéfice clinique du traitement d’intérêt	Restriction d’utilisation du pembrolizumab au patient PD-L1 positif >=50% dans le traitement de première ligne cancer du poumon métastatique note n° 3
En fonction de la prédiction de l’effet	Prédiction quantitative de l’effet qu’aura le traitement en fonction des caractéristiques du patient	Élaboration d’un outil prédictif validé issu d’une modélisation de l’hétérogénéité de l’effet dans un essai randomisé, validé par une validation externe	Prédiction de la réponse à la canagliflozine dans le diabète de type 2 pour prévenir les évènements cardiovasculaires par le hazard ratio individuel [15]
En fonction du risque de base	Éviter de traiter les patients qui ont un risque d’évolution défavorable très faible	Élaboration d’un outil pronostique de l’évolution défavorable	Signature protéomique pour décider d’un traitement adjuvant dans le cancer du sein précoce

L’approche la plus fréquemment rencontrée dans les publications recherchant des facteurs de réponse ou de non-réponse à un traitement est la recherche d’une valeur pronostique sous traitement (approche « treatment only »). Cette approche possède de nombreuses limites conceptuelles et méthodologiques et ne permet pas d’apporter la preuve d’une valeur prédictive d’un marqueur (cf. section 4.1) et, encore moins, celle de leur utilité clinique. Se développent aussi de nombreuses approches par intelligence artificielle et machine learning (cf. section 6.4).

De nombreux designs d’études ont été proposés pour l’évaluation clinique de la médecine personnalisée. Superchi et al. en dénombre 21 [16] . Cependant plusieurs de ces designs n’ont été utilisés que dans des études abandonnées et/ou finalement non publiées. De plus, parmi le lot, quelques études n’avaient pas pour objectif d’évaluer, note n° 4 mais simplement de donner un cadre à l’utilisation de produits n’ayant pas d’indication. En pratique, à partir des travaux actuellement publiés ayant un objectif de personnalisation ou d’identification de marqueurs prédictifs du bénéfice, il apparait que seules les approches listées ci-dessus sont maintenant utilisées pour produire les preuves de l’intérêt cliniques d’approches personnalisées.

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[2] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10243

[3] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_en.pdf section 4.1

[4] par exemple, randomisation entre plusieurs molécules expérimentales sans groupe de référence, ne permettant aucune comparaison d’intérêt