1.1 Différentes approches de « personnalisation » des traitements
1.2 Le risque de la personnalisation
1.3 L’hétérogénéité des effets traitements
4 L’évaluation des marqueurs prédictifs
5 La personnalisation sur le risque de base
7 L’évaluation de l’utilité clinique par les essais de stratégie
Hormis les traitements ciblés, la majorité des médicaments sont évalués chez des patients dits « tout venant » (all comers ), c’est-à-dire sans tenir compte de marqueurs prédictifs, pour la simple raison que ces essais sont réalisés chronologiquement avant que soit évoquée l’existence de tels marqueurs.
L’utilisation d’un marqueur « prédictif » invalide entraine une perte de chance pour les patients
Dans ce contexte, il est indispensable que l’évaluation clinique apporte la démonstration formelle que les candidats marqueurs permettent de personnaliser le traitement sans entrainer une perte de chance pour les patients. En effet, le plus souvent, le traitement concerné est le traitement qui a été montré supérieur aux autres options thérapeutiques (par son essai pivot). Par exemple en oncologie, les nouveaux médicaments majeurs montrent dans leurs essais randomisés pivots qu’ils améliorent la survie globale des patients par rapport au standard de soins précédent. Identifier alors des marqueurs prédictifs de non-réponse conduit à priver de ce nouveau traitement les patients porteurs du marqueur de non-réponse. A la place on leur propose donc un traitement que l’on sait moins efficace tous patients confondus.
Pour justifier cette pratique il est donc indispensable d’avoir la certitude que ces patients n’auraient pas eu de bénéfice supérieur avec le traitement index et, de ce fait, ils n’auront pas de perte de chance à ne pas le recevoir. Comme l’alternative est moins efficace à un niveau tous patient (all comers ), il faut avoir la démonstration que chez ces patients porteurs du marqueur de « non-réponse » ce traitement alternatif est en fait supérieur, car, schématiquement, le nouveau traitement n’apporte chez eux pas plus de bénéfice qu’un placebo.
Le durvalumab a été évalué dans l’essai PACIFIC versus placebo comme traitement de maintenance après chimiothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules stade III [17] . Une réduction est démontrée avec un hazard ratio à 0.68. Dans l’analyse en sous-groupe en fonction du niveau d’expression du PD-L1, un hazard ratio de 0.92, non nominalement significatif, est observé dans le sous-groupe <=25%. Si ce résultat (exploratoire) est considéré comme montrant la valeur prédictive du niveau d’expression du PD-L1, les patients avec un niveau <=25% ne recevront pas le durvalumab en maintenance malgré le résultat favorable obtenu tout patient confondu, considérant que chez eux ce traitement n’apporte aucun bénéfice par rapport au placebo.
Ainsi, si le nouveau traitement N a démontré sa supériorité tous patients confondus sur le traitement précédent S en termes de décès avec un risque ratio de 0.7 (N versus S ). L’utilisation d’un marqueur prédictif conduit à utiliser S chez les patients qui présentent le marqueur de « non-réponse » (« non-bénéfice ») à N .
Par exemple dans l’essai [18] du géfitinib versus carboplatine+paclitaxel dans le cancer du poumon non à petites cellules (cf. page 33), le hazard ratio sur la PFS dans le sous-groupe EGFR non muté est de 2.85, nominalement significatif, suggérant fortement que pour ces patients le carboplatine + paclitaxel est supérieur au gefinitib, même si l’essai, tous patients confondus, montrait initialement la supériorité du géfinitib. In fine, après des essais complémentaires, il a été considéré que la mutation de l’EGFR était un marqueur prédictif démontré du bénéfice du géfitinib et que priver les patients EGFR non mutés de cette molécule n’entrainait pas de perte de change pour eux (dans cette indication et sans arrivée d’un nouveau traitement plus efficace).
L’enjeu de la certitude de la démonstration est moins crucial dans les situations où plusieurs traitements sont considérés comme apportant un bénéfice clinique « équivalent » et où, le choix d’un traitement ou d’un autre, ne fait pas redouter une potentielle perte de chance. Mais il convient de remarquer qu’avec l’essor des méta-analyses en réseau et autres comparaisons indirectes, la notion de bénéfice « équivalent » entre les médicaments d’une même classe tend à être récusée de plus en plus (nonobstant les limites de ces approches).
L’évaluation clinique doit formellement démontrer que les marqueurs prédictifs permettent de personnaliser le traitement sans potentiellement entrainer de perte de chance.
Cet enjeu va faire que la validation complète d’un marqueur prédictif ne se limite pas à la démonstration de sa valeur prédictive, mais aussi à la démonstration de l’absence de perte de chance pour les patients qui seront finalement récusés pour le traitement (cf. section 4).
Lorsque la personnalisation s’effectue sur le risque de base (cf. section 5), la problématique reste identique et il convient de démontrer l’absence de perte de chance pour les patients pour lesquels la décision sera l’abstention thérapeutique.
