2.1 Les effets off-target

Agir sur un facteur causal du critère clinique n’implique pas automatiquement un bénéfice clinique. En effet, supprimer la cause d’un événement clinique ne garantit pas le bénéfice à coup sûr, car le traitement peut entrainer par lui-même (indépendamment de son action sur la cause) un effet délétère par un effet off-target. Il s’agit d’un effet sur le critère clinique autre que celui recherché avec le médicament, souvent inconnu avant la réalisation des essais, et qui va contrebalancer le « bénéfice » apporté par l’action sur la cause de l’événement.

Ces effets off-target sont inconnus avant la réalisation des essais cliniques et sont la principale justification de la réalisation des essais de confirmation.

Historiquement, le recours aux essais thérapeutiques a été motivé par le constat que les raisonnements basés sur les mécanismes d’action, les effets pharmacologiques, étaient faillibles et qu’ils ne permettaient pas de prédire avec suffisamment de fiabilité le réel bénéfice clinique des candidats traitements.Un de ces premiers exemples fût des antiarythmiques de classe Ic [4]. Il est donc apparu indispensable de vérifier de manière expérimentale, « grandeur nature », que les nouveaux médicaments apportaient bien le bénéfice que l’on attendait en théorie et non pas l’inverse. C’est le fondement de la demande d’essais cliniques pour la régulation et de l’evidence based medicine. Même avec les progrès réalisés dans la connaissance du vivant, cette vérification reste toujours indispensable aujourd’hui, car en moyenne elle ne confirme pas la théorie dans environ 50% des cas [16].

L’exemple du torcetrapib illustre parfaitement cette problématique.

Le taux de HDL cholestérol est un facteur de risque protecteur de la survenue des événements cardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire comme le montre de nombreuses études épidémiologiques.

Les inhibiteurs de la CETP (cholesteryl ester transfer protein) comme le torcetrapid entrainent une augmentation notable du HDL cholestérol (et une diminution du LDL cholestérol). Il était donc attendu une réduction des évènements cardiovasculaires et de la mortalité induite, étant donné que ce produit avait une action sur deux déterminants majeurs de l’athérosclérose. Entre autres, des études de randomisation mendélienne évoquent un rôle causal du LDL et du HDL dans l’athérosclérose.

Cependant, la vérification de cette théorie par l’essai pivot ILLUMINATE [6] n’a pas confirmé cette attente. Bien au contraire, l’essai ILLUMINATE a mis en évidence une augmentation de la mortalité cardiovasculaire et totale. Une augmentation de 72.1% du HDL cholestérol a été obtenu à 12 mois, mais cela s’est traduit par une augmentation des événements cardiovasculaires (hazard ratio 1.25 [1.09 ; 1.44] et des décès de toutes causes (HR 1.58 [1.14 ;2.19])

Cette augmentation paradoxale de la mortalité est apparue, a posteriori, être en rapport à des effets off target de la molécule, non anticipés, comme la production de particules de HDL proathérogènes conduisant à l’effet inverse de celui escompté, avec un effet délétère sur la pression artérielle et des perturbations des électrolytes.

Le développement de l’acide nicotinique (niacine) comme traitement préventif cardiovasculaire documente aussi cette problématique des effets off-target inconnu.

La niacine est une molécule entrainant une baisse du LDL et une augmentation du HDL. Ces propriétés suggèrent que cette molécule pourrait prévenir les événements cardiovasculaires. Cette hypothèse a été vérifiée en 2011 et 2014 dans deux essais randomisés de morbi-mortalité de grande ampleur : AIM-HIGH[7] et HPS2-THRIVE [8]. Les deux ont échoué à montrer une réduction des événements cardiovasculaires.

Récemment sont apparus des résultats d’analyses métabolomiques montrant que des métabolites terminaux de la niacine induiraient une inflammation vasculaire et augmenterait ainsi le risque cardiovasculaire [9]. Ce phénomène pourrait ainsi expliquer l’échec des deux essais malgré les propriétés pharmacologiques apparemment bénéfiques au premier abord de la niacine.

Si les essais HPS2-THRIVE et AIM-HIGH avaient été remplacés par un raisonnement sur la nature causale de ces deux paramètres biologiques et la corrélation entre les effets sur le LDL et la réduction des événements coronariens observée avec les statines, ce raisonnement n’aurait pas inclus ces effets off-target, connus qu’en 2024 et aurait probablement conclu, à tort, au bénéfice clinique de la niacine.

Au-delà d’invalider la nature causale d’un critère intermédiaire comme seule justification de sa valeur de surrogacy, cette problématique a un autre retentissement sur le concept de surrogate. En effet, même si un critère surrogate a été validé à partir des essais randomisés sur critères cliniques de produits d’une certaine classe, rien ne garantit que de nouvelles molécules ou des molécules d’une nouvelle classe n’induiront pas des effets off-target non présent avec les molécules précédentes et qui remettent en cause la transposabilité de la relation de surrogacy à de nouvelles molécules. Ces effets off-target n’étant pas de réels effets indésirables potentiellement détectables par une approche de pharmacovigilance, mais de véritables effets délétères sur le critère clinique d’efficacité lui-même, il sera très difficile de les identifier a posteriori après commercialisation.