2 Pourquoi une action sur le critère intermédiaire peut ne pas apporter de bénéfice clinique
2.3 Complexité des mécanismes reliant critères intermédiaires et critères cliniques
3 Méthode de validation des surrogates
4 Limites des études de validation de surrogate [new]
5 Extrapolabilité/transposabilité
Les mécanismes entre un critère intermédiaire et l’issue clinique de la maladie sont parfois complexes et ne correspondent pas forcément à un chemin de causalité unique et direct. De nombreuses situations différentes peuvent exister faisant que l’association entre les critères au niveau de sujet ne préjuge en rien que le critère intermédiaire puisse être un surrogate (ou que même une corrélation forte des effets (cf. section Erreur ! Source du renvoi introuvable. ) implique que le critère intermédiaire soit un surrogate)
Un critère intermédiaire ne pourra être un vrai surrogate que s’il est directement lié à la cause de la réduction des évènements cliniques qu’apporte le traitement :
Le traitement ne doit pas induire des effets délétères sur le critère clinique passant par des effets off-target ou des effets délétères graves :
Mais il se peut très bien que le nouveau traitement apporte son bénéfice par une voie complètement différente de celle correspondant au traitement ayant permis d’évaluer la surrogacy :
Un autre cas de figure est une action des premiers traitements sur le surrogate par une voie qui n’impacte pas le critère clinique. Le traitement aura ainsi une double action indépendante sur le critère clinique et sur le surrogate. Un nouveau traitement impactant que le surrogate et sans effet sur la cause des évènements n’apportera pas de bénéfice malgré son apparente « efficacité sur le surrogate.
La complexité de la relation entre les biomarqueurs et l’'effet thérapeutique, souvent méconnue dans les raisonnements cliniques ou l’évaluation des produits de santé, plaident pour la réalisation de graphes acycliques dirigés causaux (causal directed acyclic graphs, DAG) afin d’expliciter les mécanismes (https://www.nature.com/articles/s41390-018-0071-3).
