2 Pourquoi une action sur le critère intermédiaire peut ne pas apporter de bénéfice clinique
2.2 Effets indésirable s
2.3 Complexité des mécanismes reliant critères intermédiaires et critères cliniques
3 Méthode de validation des surrogates
4 Limites des études de validation de surrogate [new]
5 Extrapolabilité/transposabilité
La notion de facteur de substitution reste aussi assez conceptuelle, car un critère de substitution ne prendra jamais en compte les effets délétères spécifiques des molécules à venir (cf. exemple du fluorure de sodium). En pratique, un essai sur critère clinique vérifie directement que les éventuels effets délétères d’un nouveau traitement ne contrebalancent pas le bénéfice. Une extrapolation du bénéfice clinique à partie d’un surrogate ne permet pas de faire cela, car les effets indésirables seront mal documentés et quantifiés (peu de patients, suivi court).
Plusieurs exemples illustrent ces réserves. La dissociation entre mortalité et effet sur les critères intermédiaires hémodynamiques observés dans l’insuffisance cardiaque avec les inhibiteurs de la phosphodiesterase III [17] en est un exemple. Les effets délétères de ces produits qui augmentent la mortalité étaient indépendants des mécanismes que reflétaient les critères intermédiaires.
