3.3 Utilisation d’essais non comparatifs

En oncologie particulièrement, les traitements ciblés font souvent l’objet d’études non comparatives (monobras) comme « essai » pivot, principalement car ce type de design moins-disant (cf Dossier 12 - Etudes monobras et essais à contrôle externe ) étaient suffisant jusqu’à présent pour obtenir un enregistrement accéléré par la FDA note n° 8 .

Le caractère ciblé des molécules ne lève en rien les limites méthodologiques de ce design qui ne permet pas de produire des preuves du bénéfice clinique des traitements. (cf. livre blanc SFPT ).

Par exemple le sotorasib qui est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant la protéine KRAS produite en cas de mutation 12 a fait l’objet d’une première étude dans le cancer du poumon non comparative, codebreak 100 [41] . Avec une série de 174 patients en 2 ^ème ligne ou plus, tous traités par sotorasib, il a été observé un taux de réponse objective de 40.7% et une médiane de PFS de 6.3 mois.

Dans ces essais monobras (non comparatifs) en oncologie le critère de jugement est la réponse tumorale (objective response rate , ORR). Ce critère reflète l’évolution, après l’administration du traitement, de la « taille de la tumeur » par rapport à la taille initiale. Aux stades métastatiques il n’est pas attendu d’évolutions favorables de la taille de la ou des tumeurs [42] . L’observation chez certains patients d’une évolution stable ou d’une régression de la taille tumorale semble ainsi refléter une activité du produit. Mais cette activité « anticancer » ne signifie pas que le produit apporte un bénéfice clinique, par exemple en termes de survie. Il n’a pas été montré que le taux de réponse était un prédicteur (une sorte de surrogate) de la survie en oncologie. De plus, la question n’est pas tant de savoir si un nouveau produit à une activité anticancer, mais s’il est supérieur aux traitements disponibles. L’absence de comparaison ne permet pas de répondre à ce questionnement.

Il existe des exemples de traitements entrainant un taux de réponse important, mais pour lesquels il n’a pas été mis en évidence de bénéfice sur la survie (ibrutinib dans le lymphome à cellules du manteau) et a contrario des produits qui apportent un bénéfice de survie par rapport à l’existant avec un taux de réponse faible (avelumab dans le cancer urothélial métastatique).

	Taux de réponse objective (ORR)	Effet sur la survie (HR)
ibrutinib dans le lymphome à cellules du manteau	69% (NCT01236391)	1.07 [0.81; 1.40] (NCT01776840)
avelumab dans le cancer urothélial métastatique	9.7% (NCT02603432)	0.69 [0.56; 0.86] (NCT02603432)

Un autre argument couramment avancé pour justifier le recours aux essais non-comparatifs est le caractère « innovant » de ces molécules. Même si ces molécules ont un mécanisme d’action nouveau et potentiellement prometteur, le terme innovant est excessif à ce niveau note n° 9 . En effet il est avant tout demandé à un traitement d’apporter un réel bénéfice clinique au patient et non pas d’être basé sur un nouveau mécanisme d’action. Un médicament est innovant que lorsqu’il a démontré qu’il apportait un bénéfice clinique substantiel dans une situation où aucun autre traitement ne l’avait fait auparavant.

Or, un nouveau mécanisme d’action ne préjuge pas de la possibilité d’apporter un bénéfice clinique innovant aux patients (cf. livre blanc SFPT ). Il existe maintenant plusieurs cas [44] où les résultats d’essais randomisés de molécules de ce type n’ont pas pu mettre en évidence de bénéfice clinique ou n’ont montré qu’un bénéfice modeste. Ainsi, même avec ces molécules ciblées en oncologie, dépendante d’une altération moléculaire particulière, le caractère prometteur du mécanisme d’action ne donne pas la garantie, à lui seul, que la molécule apportera le bénéfice clinique recherché. Les essais randomisés, comme SHIVA [17] ou MATCH-NCI, entrepris pour montrer une efficience globale des thérapies ciblées ont été négatifs jusqu’à présent (cf. section 3.4). Ainsi la disponibilité d’une molécule à forte affinité pour la forme d’une protéine considérée comme driver dans le processus tumoral ne garantit pas que cette molécule apportera automatiquement un bénéfice clinique.

CODEBREAK 200, NCT04303780, est un essai randomisé comparant sotorasib versus docetaxel chez des patients porteurs d’un cancer du poumon non à petite cellule au stade métastatique ayant reçu précédemment une immunothérapie et présentant la mutation ciblée par le sotorasib [45] .

Cet essai n’a pas mis en évidence de bénéfice en termes de mortalité (hazard ratio 1.01 [0.77; 1.33]), mais seulement en termes de PFS avec un hazard ratio de 0.66 [0.51; 0.86] et une différence de médiane de 1.1 mois.

[8] La position de la FDA vis-à-vis de ces études monobras a changé début 2023 avec la publication de recommandations insistant sur la nécessité de recourir à l’essai randomisé pour les accès précoces en oncologie.

[9] Le NEJM évite soigneusement que le terme innovant apparaisse dans les publications qu’il accepte concernant ces molécules et fait simplement utiliser le terme prometteur : « Adeno-associated virus (AAV) gene therapy is a promising treatment approach for hemophilia B,…. » [43].