3.1 Définition
3.2 Évaluation clinique des thérapies ciblées
3.3 Utilisation d’essais non comparatifs
3.4 Efficience globale des traitements ciblés
4 L’évaluation des marqueurs prédictifs
5 La personnalisation sur le risque de base
7 L’évaluation de l’utilité clinique par les essais de stratégie
De nombreuses molécules sont conçues d’emblée pour agir sur un variant moléculaire particulière de leur cible d’action. Cette maximisation de leur affinité pour une forme moléculaire spécifique est recherchée, car cette variante joue un rôle particulier dans la maladie des patients qui en sont porteurs (mutation activatrice d’un dérèglement d’une voie de signalisation par exemple). Ce ciblage est obtenu lors du criblage moléculaire en cherchant parmi les molécules ayant toute une action pharmacologique sur la cible, celle qui présente la plus grande affinité.
Le sotorasib est un inhibiteur des RAS GTPase, mais qui vise une forme mutée particulière de la protéine K-Ras encodée par le gène KRAS (mutation KRAS p.G12C)
L’osimertinib est une molécule TKI inhibitrice de l’EGFR qui inhibe sélectivement des formes mutées de cette protéine (mutation EGFR-TKI–sensitizing et EGFR T790M) [39] comme le montre le tableau ci-dessous donnant l’IC50 (nM) de l’activité de phosphorylation de l’EGFR in vitro pour différentes formes d’EGFR mutées et sauvages (WT).
Cette notion de « ciblage » est relative, car certaines molécules ont des affinités assez fortes pour de multiples cibles. Ils peuvent donc avoir une forte affinité pour une cible d’intérêt sans être pour autant « sélectif » pour cette cible. C’est le cas notamment de certains inhibiteurs de protéines kinases, comme le sorafénib par exemple.
