6.5 Limites de l’approche

Par essence ces analyses ne sont qu’exploratoires et présentent les mêmes limites que les analyses en sous-groupes conventionnelles : multiplicité avec inflation du risque de faux positif et de faux négatifs. De plus, lorsque de nombreuses covariables sont prises en compte simultanément survient un risque de surajustement (overfitting). Il semble difficile d‘inscrire cette approche de modélisation dans une démarche hypothético-déductive de confirmation. Quand des marqueurs candidats sont identifiés à priori, il semble bien plus logique d’utiliser une des autres approches qui sont conçues pour apporter des démonstrations (design d’interaction, sous-groupes de confirmation, essai de stratégie).

La modélisation en fonction du risque présente l’avantage d’utiliser le risque de base, ou plus exactement un score de risque, pour diminuer le nombre de covariables et le risque de surajustement. Mais cette approche est cependant basée sur l’acceptation implicite que le score de risque est un marqueur prédictif de l’effet relatif (odds ratio dans l’exemple précédent). Or rien ne garantit cela étant donné que pronostic et modificateurs d’effet du traitement (interaction) sont deux concepts différents (cf. section 2). De plus, l’effet relatif est ajusté sur le risque de base étant donné que le devenir des patients sous un traitement est exprimé relativement à celui sans traitement (par exemple avec un risque ratio). Ainsi ce type de modélisation de l’effet relatif basée sur le risque n’aboutit que dans quelques cas particuliers où le risque est modificateur de l’effet relatif soit directement soit indirectement, car un ou plusieurs marqueurs pronostiques sont aussi marqueurs prédictifs. De plus tous les réels marqueurs prédictifs qui ne sont pas marqueurs pronostiques ne seront pas considérés, conduisant à une explication parcellaire de l’hétérogénéité de l’effet traitement. En revanche, le bénéfice absolu dépend directement du risque de base et ce principe est le fondement de la personnalisation sur le risque de base (cf. section 5).

La modélisation des interactions de l’approche basée sur les effets expose à des problématiques bien connues de surparamétrisation, de taille d’échantillon et de pénalisation des modèles [98] .

À cela s’ajoutent des difficultés techniques [131] , avec le constat que les différentes méthodes produisent des résultats différents [132] . En pratiques ces méthodes sont encore peut utilisées avec une hétérogénéité des méthodes employées [108] .

La difficulté principale liée à cette approche de modélisation est, qu’avant de mettre en pratique le modèle prédictif du bénéfice et ainsi choisir le traitement d’un patient en fonction du résultat prédit, il est impératif d’avoir une validation externe du modèle [98] . La validation directe de ces modélisations est impossible étant donné que le vrai bénéfice personnalisé est non observable. La validation externe ne peut s’effectuer qu’avec une granularité de sous-groupes, par exemple des quintiles ou des déciles de risque prédits [98] .

Pour effectuer cette validation il faut un jeu de données complètement différent de celui ayant permis de construire le modèle (une séparation en deux parties d’un même jeu de donnée avec une partie servant à identifier le modèle et l’autre servant pour la validation ne constitue pas une vraie validation externe et n’est pas suffisante). Une réelle difficulté survient alors, car le jeu de données de validation devrait être celui-ci d’un autre essai randomisé, comparant les mêmes traitements dans le même contexte clinique, avec les mêmes critères de jugements et un effectif suffisant. En pratique ce jeu de données n’existe pas (sauf peut-être dans les rares cas où deux phases 3 identiques sont réalisées). Des réflexions sont en cours pour explorer la possibilité d’obtenir ces jeux de validation avec les données de vraie vie [133] . La validation externe des modèles issus de cette approche de modélisation semble très difficile, enlevant beaucoup d’intérêt à cette approche. En effet l’absence de réelle validation fait courir le risque de priver à tort des patients d’un traitement efficace (cf. section 1.2).