7.4 Exemple 3 – pharmacogénétique pour la prévention des effets indésirables

L’essai européen PREPARE [140] a évalué l’intérêt médical d’un panel pharmacogénétique de 12 gènes dans la prévention des effets indésirables médicamenteux. La stratégie évaluée reposait sur le génotypage des patients qui devaient recevoir une première prescription d’un médicament pour lesquels étaient connus un ou des variants génétiques de susceptibilité aux effets indésirables. En fonction du résultat du génotypage (présence ou non d’une interaction gène-médicament) un changement de traitement était envisagé. Le critère de jugement était la survenue d’un effet indésirable cliniquement pertinent au cours du suivi de 12 semaines. Cette stratégie était comparée à la pratique habituelle. Une réduction de la fréquence des effets indésirables a été notée dans la sous-population des patients chez lesquels une interaction gène-médicament était présente 152/725 (21·0%) versus 231/833 (27·7%) (odds ratio [OR] 0·70 [95% CI 0·54–0·91]; p=0·0075). Une réduction a aussi été obtenue sur la totalité des patients de l’étude (porteur ou non d’une interaction gène-médicament) 628/2923 (21·5%) versus 934/3270 (28·6%) (OR 0·70 [95% CI 0·61–0·79]; p <0·0001).

Cependant cet essai ne répond qu’à la moitié de la question. La possibilité d’une perte de bénéfice en switchant pour un autre traitement moins efficace n’est pas documentée. Or il s’agit d’un aspect essentiel de la problématique. Le but n’est pas d’avoir moins d’EI mais bien d’optimiser la balance bénéfice risque. L’aspect bénéfice est donc tout aussi primordial.

Cet aspect n’est pas documenté dans PREPARE et les résultats ne sont vraiment probants, en terme décisionnel, qu’en faisant l’hypothèse que pour les couples considérés toutes les alternatives thérapeutiques sont aussi efficaces les unes que les autres (tous les anticonvulsivants sont équivalents en efficacité, tous les antipsychotiques, tous les hypocholestérolémiants, etc.).

La prise en compte de cette double question impose donc soit la réalisation d’un essai de non-infériorité (comme dans l’essai du clopidogrel par Claassens [134] ) soit la démonstration d’un bénéfice clinique net en supériorité (et non pas en non-infériorité).

L’enjeu d’une évaluation rigoureuse de ces stratégies provient du fait que ces approches peuvent induire une perte de chance pour les patients en privant certains d’entre eux du traitement optimal de leur pathologie alors que le risque d’EI n’invalide pas le bénéfice clinique net chez eux. En effet chaque fois qu’un traitement est placé en tête dans la stratégie thérapeutique, cela a été fait sur la base d’une balance bénéfice risque favorable. Ainsi la possibilité d’EI ne remet pas en cause a priori le bénéfice net du traitement chez un patient particulier lorsque l’on instaure le traitement sauf si l’on est capable d’identifier avec une forte certitude ceux qui ont un surrisque suffisamment important pour contrebalancer le bénéfice. En effet ces tests ne discriminent jamais, sauf exception, en tout ou rien et sont le plus souvent que des marqueurs pronostiques et dans quelques cas des marqueurs prédictifs. Récuser certains patients uniquement sur l’aspect EI conduit à lui prescrire, dans beaucoup de domaines, le traitement précédent que l’on sait inférieur en balance bénéfice risque au traitement récusé, jusqu’à preuve du contraire pour ce patient. Il y a donc a priori une perte de chance induite par cette pratique sauf si un essai de haut de niveau de preuve démontre formellement le bénéfice clinique de cette approche. D’où l’importance de cette évaluation.