2 TL ; DR - Guide d’évaluation des comparaisons à un groupe contrôle externe
3 Les études de comparaison externe, de quoi s’agit-il ?
4.1 Utilisation dans le cadre des études monobras
4.2 Utilisation avec un essai randomisé
4.3 Apporter les preuves nécessaires à la décision
4.4 Produire une valeur de référence pour une étude monobras (benchmark)
4.5 Utilisation dans les études exploratoires (phase 2)
5 Les problématiques méthodologiques soulevées par les comparaisons externes
6 Les comparaisons externes sont des études observationnelles
7 Position des agences de régulation et de HTA
8 De la nécessité d’avoir des preuves de l’intérêt cliniques des nouveaux traitements
9 Les sources de données utilisables
10 Les problématiques liées à l’aspect rétrospectif de ces études
12 Démarche hypothético déductive
13 L’inférence causale et les hypothèses sous-jacentes
15 Les techniques d’analyses statistiques
16 Le diagnostic d’absence de biais de confusion résiduel
18 Identifications des patients dans la source de données
21 Les outils d’évaluation du risque de biais
22 L’émulation d’un essai cible
23 Le benchmarking et les contrôles positifs
24 Analyses de sensibilité , analyses quantitatives du biais
26 Contrôle du risque alpha global
Une étude de comparaison externe peut aussi être envisagée avec un essai randomisé dont le traitement contrôle n’est pas (ou n’est plus) approprié pour la prise de décision et le positionnement du nouveau traitement dans la stratégie thérapeutique. Il s’agit alors d’effectuer la comparaison attendue en utilisant un groupe contrôle externe traité avec le traitement approprié. Il est souvent difficile d'appliquer cette méthode, car les données nécessaires pour constituer le groupe contrôle externe font défaut du fait de sa nouveauté.
Un groupe contrôle externe peut être rajouté à un essai randomisé pour compenser un comparateur inapproprié
Le plitidepsine (P) a été évalué en association avec une faible dose de dexaméthasone (LD-DXM) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, dans le cadre de l’essai randomisé de phase III ADMYRE. Faute d’essai randomisé comparant P + LD-DXM à pomalidomide (POM) + LD-DXM, une comparaison directe appariée a été réalisée entre P + LD-DXM (données de l’étude ADMYRE) et POM + LD-DXM, en utilisant des données individuelles issues de plusieurs essais contemporains sur POM + LD-DXM présentant un design similaire [9] .
Il est aussi possible d’ajouter des comparaisons externes à un essai randomisé dans de nombreux contextes variés.
NEURO-TTRansform (NCT04136184) est un essai clinique randomisé de l’eplontersen versus inotersen (randomisation 6 :1) dans l’amylose à transthyrétine avec polyneuropathies [10] . Cependant la comparaison prévue pour justifier de l’intérêt de l’eplontersen n’était pas la comparaison randomisée, mais une comparaison à un groupe contrôle externe placebo issu d’un essai randomisé précédent NEURO-TTR (NCT01737398) comparant inotersen versus placebo.
L’essai CENTAUR a comparé l’association sodium phenylbutyrate et taurursodiol au placebo dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) [11] . Après les 6 mois de la période en double aveugle, les patients du groupe placebo pouvaient recevoir le traitement étudié (cross over) empêchant donc d’utiliser ce groupe pour évaluer le bénéfice du traitement sur la survie. Une comparaison à un groupe contrôle externe, sans exposition préalable à ce traitement, a été utilisée pour évaluer l’effet de l’association sodium phenylbutyrate et taurursodiol sur la survie à long terme [12] . L’enregistrement accéléré aux USA ainsi que l’AMM conditionnelle européenne de ce produit ont ensuite été retirée en raison de l’échec de l’essai de confirmation.
