2 TL ; DR - Guide d’évaluation des comparaisons à un groupe contrôle externe
3 Les études de comparaison externe, de quoi s’agit-il ?
4.1 Utilisation dans le cadre des études monobras
4.2 Utilisation avec un essai randomisé
4.3 Apporter les preuves nécessaires à la décision
4.4 Produire une valeur de référence pour une étude monobras (benchmark)
4.5 Utilisation dans les études exploratoires (phase 2)
5 Les problématiques méthodologiques soulevées par les comparaisons externes
6 Les comparaisons externes sont des études observationnelles
7 Position des agences de régulation et de HTA
8 De la nécessité d’avoir des preuves de l’intérêt cliniques des nouveaux traitements
9 Les sources de données utilisables
10 Les problématiques liées à l’aspect rétrospectif de ces études
12 Démarche hypothético déductive
13 L’inférence causale et les hypothèses sous-jacentes
15 Les techniques d’analyses statistiques
16 Le diagnostic d’absence de biais de confusion résiduel
18 Identifications des patients dans la source de données
21 Les outils d’évaluation du risque de biais
22 L’émulation d’un essai cible
23 Le benchmarking et les contrôles positifs
24 Analyses de sensibilité , analyses quantitatives du biais
26 Contrôle du risque alpha global
Pour les études exploratoires, de type phase 2 par exemple, le recours à un groupe contrôle externe est parfaitement envisageable. Comme l’étude n’a pas vocation à apporter la preuve du bénéfice clinique du nouveau traitement (étude exploratoire et non de confirmation), les enjeux méthodologiques sont alors peut-être moins prégnants.
Il convient cependant de noter que la terminologie phase 2, phase 3, est fréquemment mal employée. Elle s’applique aux étapes du plan de développement d’un nouveau traitement : les essais de phase 3 sont les essais pivots, destinés à démontrer le bénéfice clinique du traitement, tandis que les phases 2 sont des études préliminaires, destinées à préparer les phases 3, et qui n’ont pas vocation à apporter la preuve de l’intérêt clinique du traitement. Cependant ces dénominations sont assez fréquemment comprises, à tort, comme étant conditionnées par la méthodologie de l’étude : le terme « phase 3 » devenant ainsi abusivement associé à essai randomisé, et « phase 2 » à un design d’étude non randomisé ou non comparatif. Cela provient du fait, qu’assez fréquemment, les études de phase 2, étant donnée leur nature exploratoire, adoptent des designs moins exigeants que les phases 3, alors que ces dernières, compte tenu de leur enjeu de confirmation, sont réalisées avec des essais randomisés. Or rien n’empêche éventuellement de conduire une phase 3 (c’est-à-dire l’étude de confirmation) avec une méthodologie autre que celle de l’essai randomisé si celle-ci permet d’apporter les garanties méthodologies attendues pour une étude de confirmation et de démonstration du bénéfice clinique. C’est le cas, par exemple, avec certaines maladies rares ou certains cancers. Mais fréquemment ces études, qui sont clairement dans le plan de développement du nouveau traitement l’étude pivot, sont dénommées, à tort, phase 2 du fait de leur méthodologie, alors qu’il s’agit de la phase 3 du développement. L’EMA pour contourner cette ambigüité terminologique dans son guide méthodologique sur les études monobras parle de « single-arm trials submitted as pivotal evidence » [14] .
Ainsi, il est tout à fait possible qu’une étude de comparaison externe soit présentée comme étant une phase 2, simplement du fait de sa méthodologie, bien qu’elle ait la fonction d’une phase 3 dans le plan de développement du nouveau traitement. Dans ce cas, cette phase 2 correspond parfaitement au cadre de ce document (qui est celui des études de confirmation basées sur une comparaison à un groupe contrôle externe) et nécessite impérative la rigueur méthodologique développée dans ce document.
