Après un premier avis négatif en juillet 2024, l'EMA (Agence Européenne des Médicaments) a finalement prononcé, le 14 novembre dernier, une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le lécanémab (leqembi®) pour le traitement des patients adultes présentant des troubles cognitifs légers ou une démence à un stade léger dans le cadre d’une maladie d'Alzheimer, en précisant que pour être éligibles au traitement les patients ne doivent pas être porteurs homozygotes de l'allèle 4 du gène de l’ApoE (1).
Le lécanémab est le premier anticorps monoclonal faisant l'objet d'une AMM dans l'Union Européenne. En se fixant sur la substance amyloïde au niveau cérébral, cet anticorps a pour effet de favoriser l’élimination de cette substance, qui serait associée à l'aggravation de l'état cognitif des patients.
L’efficacité de cet anticorps a été évaluée au cours d'un essai clinique comparatif contre placebo, randomisé et en double aveugle (2). Le critère d'évaluation principal était le score CDR-SB (Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes) dont les valeurs sont comprises entre 0 et 18. Un total de 1795 patients a été inclus dans cet essai (2). Après 18 mois, la différence observée en valeur de CDR-SB entre les groupes était de 0,45, différence qui s’avère significative sur le plan statistique mais pas sur le plan clinique, dans la mesure où l’effet clinique est perceptible pour une différence d’au moins 1 point sur cette échelle (3, 4) . Par ailleurs, la fixation de l'anticorps au niveau du tissus cérébral a entraîné, chez les patients traités par le lécanémab, un plus grand nombre d'effets indésirables, en particulier des micro-hémorragies (ARIA-H, 17,3 vs 9%) et des œdèmes (ARIA-E, 12,6 vs 1,7%) cérébraux.
En excluant de l’analyse les patients homozygotes pour l’allèle 4 de l’ApoE (274, soit 15%), les résultats apparaissent moins défavorables. Ainsi, sur les 1521 patients restant, la différence observée sur l'échelle CDR-SB est de 0,53. La proportion de patients développant des ARIA-E passe de 12,6 à 8,9% et ceux développant des ARIA-H passe de 16,9% à 12,9%. En comparaison, les patients de même profil recevant le placebo, présentent ces anomalies dans respectivement 1,3 et 6,8 % des cas.
Au delà du fait qu’au plan méthodologique les résultats de l’essai ne demeurent valables qu’à la condition de conserver l’ensemble des patients, cette analyse en sous-groupe d’apparence moins défavorable, ne montre toujours pas d’efficacité cliniquement pertinente de ce traitement alors même que les effets indésirables potentiellement graves demeurent. Le risque d'effets indésirables en termes de micro-hémorragies et d'œdèmes cérébraux apparaît multiplié respectivement par 6,8 et 1,9 chez les patients qui sont traités.
En dépit d’une attente importante et compréhensible des malades et de leur entourage (parfois constitués en association), ainsi que des soignants dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, la SFPT souligne à nouveau les limites des résultats de cet essai (5), ainsi qu’une décision discutable de l’EMA qui a finalement accordé une AMM à ce médicament en se basant sur les données d’un sous-groupe de patients sans que par ailleurs le risque lié à ce traitement ne soit totalement maîtrisé. 

Références

1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi
2. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.
3. Andrews JS, Desai U, Kirson NY, Zichlin ML, Ball DE, Matthews BR. Disease severity and minimal clinically important differences in clinical outcome assessments for Alzheimer's disease clinical trials. Alzheimers Dement (N Y). 2019 Aug 2;5:354-363. doi: 10.1016/j.trci.2019.06.005. PMID: 31417957; PMCID: PMC6690415.
4. Liu KY, Schneider LS, Howard R. The need to show minimum clinically important differences in Alzheimer's disease trials. Lancet Psychiatry. 2021 Nov;8(11):1013-1016. doi: 10.1016/S2215-0366(21)00197-8. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34087114.
5. Pharmacofact SFPT. #F002 Inefficacité clinique des anticorps anti-substance amyloïde dans la maladie d'Alzheimer