4 L’évaluation des marqueurs prédictifs
4.1 Etudes « treament only » , valeur pronostique sous traitement
4.1.1 Principe des études « treatment only »
4.1.2 Sensibilité au biais de publication
4.2 Études évaluant la valeur prédictive d’un marqueur
4.2.1 Analyses en sous-groupes exploratoires
4.2.1.1 Limites méthodologiques de l’approche exploratoire
4.2.1.2 Retour sur les limites des analyses « treatment only »
4.2.1.3 Limites de la recherche post hoc de marqueurs prédictifs
4.2.2 Analyses en sous-groupes de confirmation
4.2.3 Le design d’interaction biomarqueur-traitement
4.2.3.3 Inconvénients, limites
5 La personnalisation sur le risque de base
7 L’évaluation de l’utilité clinique par les essais de stratégie
Fréquemment un marqueur « prédictif » de réponse à un traitement est cherché en comparant un critère de réponse entre un groupe de patients présentant le marqueur et un autre groupe ne présentant pas le marqueur, tous les patients recevant le traitement concerné. Le critère de réponse peut être de diverse nature. Par exemple en oncologie il peut s’agir soit du taux de réponse objective, soit de la PFS ou même de l’OS.
Le polymorphisme ERCC1/RRM1 (CT/AC) a été envisagé comme marqueurs de réponse aux sels de platine [51] . L’étude a comparé la PFS entre des patients traités par sels de platine pour un cancer non à petites cellules du poumon présentant ce polymorphisme (CT/AC dans le graphique ci-dessous) et les patients ne le présentant pas (other).
Un hazard ration de 0.444 est obtenu en faveur d’un risque instantané de progression ou de décès plus important avec ce polymorphisme que sans. La conclusion pourrait être que ce polymorphisme est un marqueur prédictif de réponse si ce type d’approche n’avez pas des limites intrinsèques.
Cependant ce design d’étude ne permet pas d’appréhender la valeur prédictive du marqueur considéré, car il ne permet pas d’objectiver la modification de l’effet du traitement par le biomarqueur.
Cette approche montre seulement une valeur pronostique du biomarqueur chez des patients traités, ce qui n’implique pas que le biomarqueur module l’effet du traitement. Le marqueur peut par exemple être pronostique de la même façon avec ou sans le traitement considéré. Dans ce cas les patients qui seront étiquetés « répondeurs » au traitement ne seront, en fin de compte, que des patients spontanément à meilleur pronostic que les autres (avec ou sans traitement). La valeur prédictive sera confondue avec la valeur pronostique du marqueur. Son utilisation en pratique reviendra alors à ne traiter que les patients à bon pronostique alors que les autres patients bénéficient aussi du traitement note n° 12 . Le ciblage du traitement sur un tel marqueur sera alors contreproductif et entrainera une perte de chance pour les patients récusés, cela en raison d’une conceptualisation inadaptée. Compte tenu de cette perte de chance possible, il est donc important de ne baser la pratique que sur des résultats forts, mesurant directement la valeur prédictive des biomarqueurs candidats (cf. section 4.2).
Les limites de cette approche liées au fait que la valeur pronostique sous traitement n’est pas la valeur prédictive, sont bien illustrées par le cas du polymorphisme du ERCC1 présenté comme étant prédictif de la réponse aux sels de platines à l’issue de nombreuses études de pronostic sous traitement (cf. exemple précédent). En plus de l’étude que nous avons présentée précédemment, de nombreuses autres études de même design ont été publiées. La méta-analyse de toutes ces études conforte leurs résultats. [52] .
Cependant, lorsque la valeur prédictive de ce polymorphisme a été recherchée de manière appropriée (cf. section 4.2.3) par un essai randomisé avec un design d’interaction [53] , il s’est avéré que ce polymorphisme n’était pas un marqueur prédictif de l’efficacité des sels de platine (cf. section 4.2).
Pour écarter à minima cette problématique, ces études « treatment only » doivent être associées à une étude la valeur pronostique en soi du marqueur, c’est-à-dire chez des patients non traités (ou traités sans le traitement d’intérêt). Comme il s’agit de montrer l’absence de valeur pronostique du marqueur, ces études doivent avoir une puissance statistique importante pour obtenir la précision d’estimation permettant d’écarter une possible valeur pronostique.
[11] Attention, comme cette étude, ce graphique est mal fait. En abscisse il s’agit du temps (et non pas de la PFS qui est survie donc un %) et l’ordonnée est justement la PFS (% des patients initiaux survivant sans progression). Cet exemple montre bien le faible niveau de rigueur méthodologique que peut avoir ce type d’étude (cf. livre blanc).
[12] Et avec un bénéfice absolu plus important, car leur risque de base est plus élevé (mauvais pronostic)
