4 L’évaluation des marqueurs prédictifs
4.1 Etudes « treament only » , valeur pronostique sous traitement
4.1.1 Principe des études « treatment only »
4.1.2 Sensibilité au biais de publication
4.2 Études évaluant la valeur prédictive d’un marqueur
4.2.1 Analyses en sous-groupes exploratoires
4.2.1.1 Limites méthodologiques de l’approche exploratoire
4.2.1.2 Retour sur les limites des analyses « treatment only »
4.2.1.3 Limites de la recherche post hoc de marqueurs prédictifs
4.2.2 Analyses en sous-groupes de confirmation
4.2.3 Le design d’interaction biomarqueur-traitement
4.2.3.3 Inconvénients, limites
5 La personnalisation sur le risque de base
7 L’évaluation de l’utilité clinique par les essais de stratégie
L’exploration du génotype du CYP2C19 comme marqueur prédictif de l’efficacité du clopidogrel sur les évènements cardiovasculaires [65] donne un bon exemple des limites des approches "treatment only" et de leur déconnexion sémantique au concept de marqueur prédictif. Une méta-analyse par Holmes et al. [65] présente simultanément la synthèse d’études « treatment only » et des résultats de recherche d’interaction post hoc dans les essais pivots du clopidogrel.
Dans les analyses « treatment only », ce génotype est trouvé associé avec le risque d’évènements cardiovasculaires sous clopidogrel. Dans ce cadre, il est a été conclu que ce génotype permettait de prédire la non-réponse au clopidogrel (en raison d’une modification du métabolisme du clopidogrel conduisant à une faible concentration plasmatique du métabolite actif).
De manière rétrospective, il a été possible d’établir ce génotype chez les patients de 4 essais pivots comparant clopidogrel au placebo dans différents contextes cliniques : ACTIVE-A, CURE, CHARISMA, CLARITY grâce à du matériel biologique qui avait été conservé pour une partie des patients inclus dans ces essais. Ces données permettent de faire une analyse en sous-groupe en fonction du génotype du CYP2C19 de l’efficacité sur les évènements cardiovasculaires du clopidogrel par rapport au placebo, et de tester l’interaction. Cette analyse correspond donc à la définition d’un marqueur prédictif contrairement aux analyses précédentes « treatment only ».
Les résultats de cette analyse en sous-groupe sont présentés dans la figure 5 de la publication (reproduite ci-dessous) et ne permettent pas de mettre en évidence une interaction entre ce génotype et l’effet traitement du clopidogrel, pour les 4 essais et pour leur regroupement en méta-analyse. Ces résultats ne permettent pas de conclure que ce génotype est un marqueur prédictif.
Cette nette discordance entre l’éventuelle conclusion à une valeur prédictive évoquée par l’analyse « treatment only » et l’absence d’interaction dans l’analyse en sous-groupe montre bien les limites des analyses « treatment only » et la non-congruence des concepts de facteur pronostique sous traitement et de facteur prédictif (modificateur d’effet traitement) .
Nous retrouverons cet exemple plus tard, car des essais de stratégie ont été entrepris dans ce domaine afin d’évaluer directement l’utilité médicale d’une personnalisation de ces traitements sur le génotype du cytochrome P450 2C19 (cf. section 6.5).
